Voditelj

Prof.dr.sc. Mario Vukšić, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu (MFZ)

Istraživači

Prof.dr.sc. Nataša Jovanov Milošević, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Doc.dr.sc. Milan Radoš, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Doc.dr.sc. Željka Krsnik, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Dr.sc. Goran Sedmak, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

 

 Dr. Vinka Kovačević, MFZ (znanstveni novak na projektu od 01.01. 2015.)

Iznos potpore

1.000.000,00 kuna

Početak projekta

01.09.2014.

Kraj projekta

31.08.2018.


SAŽETAK PROJEKTA

Jedno od obilježja ljudske moždane kore tijekom razvitka je prisutnost subplate zone (SP), istaknute prolazne zone bogate sinapsama, rastućim aksonima, čunjićima rasta, migratornim neuronima, glija stanicama te obilnim količinama molekula izvanstaničnog matriksa (ECM). Medijalne (limbičke) kortikalne regije (područja uključena u obradu emocija i funkciju pamćenja) pokazuju različitu laminarnu organizaciju tijekom razvitka u odnosu na lateralna kortikalna područja. Za razliku od lateralnih dijelova moždane kore, gdje SP predstavlja glavno mjesto neurogenetskih zbivanja, u medijalnim arhikortikalnim regijama ključnu ulogu u ranim molekularnim međudjelovanjim neurona, sinaptogenezi, kao i urastanju aferentnih sustava vlakana ima marginalna zona (MZ). Cilj ovog projekta je istražiti razvojnu reorganizaciju glavnih staničnih (tijela živčanih stanica, rastućih aksona) i izvanstaničnih komponenti SP i MZ u medijalnom limbičkom režnju ljudskog mozga tijekom razvitka (cingularna vijuga, hipokampus, amigdala) koristeći tehnike imunohistokemije, in situ hibridizacije, transkriptomske i MRI analize. Za histološku analizu razvojnog obrasca ekspresije različitih proteina odgovornih za razvitak živčanih i glija stanica, sinaptogenezu, rast aksona, kao i molekula ECM, koristit će se postmortalno moždano tkivo čovjeka, starosti od 10. tjedna trudnoće pa sve do 6.5 godina. Dobiveni rezultati usporedit će se sa in vivo/in vitro MRI nalazima fetusa, novorođenčadi i djece odgovarajuće razvojne dobi. Osim toga, za istraživanje odnosa između strukturnih promjena mozga i vremensko-prostorne ekspresije gena koji se specifično eksprimiraju u medijalnom korteksu tijekom razvitka analizirat ćemo također javno dostupnu bazu genske ekspresije (Kang i sur., 2011). Da bi se pokazalo u kojim specifičnim stanicama hipokampusa i cingularne vijuge su specifični geni eksprimirani, dodatno će se provesti in situ hibridizacija i imunocitokemija. Dobiveni rezultati koristit će se kao osnova za buduća istraživanja razvojnih poremećaja karakterističnih za različite neurološke bolesti.


 

ODABRANE PUBLIKACIJE VODITELJA I ISTRAŽIVAČA

  1.  Kostović I, Sedmak G, Vukšić M, Judaš M (2015) The relevance of human fetal subplate zone for developmental neuropathology of neuronal migration disorders and cortical dysplasia. CNS Neuroscience & Therapeutics 21(2):74-82. 
  2. Pletikos M*, Sousa MMA*, Sedmak G*, Meyer KA, Zhu Y, Cheng F, Mingfeng L, Kawasawa YI, Sestan N (2014) Temporal specification and bilaterality of human neocortical topographic gene expression. Neuron 81(2):321-32. *equally contributed.
  3. Kostović I, Jovanov-Milošević N, Radoš M, Sedmak G, Benjak V, Kostović-Srzentić M, Vasung L, Čuljat M, Radoš M, Hüppi P, Judaš M (2014) Perinatal and early postnatal reorganization of the subplate and related cellular compartments in the human cerebral wall as revealed by histological and MRI approaches. Brain Struct Funct 219(1):231-53.
  4. Huang H, Jeon T, Sedmak G, Pletikos M, Vasung L, Xu X, Yarowsky P, Richards LJ, Kostović I, Šestan N, Mori S (2013) Coupling diffusion imaging with histological and gene expression analysis to examine the dynamics of cortical areas across the fetal period of human brain development. Cereb Cortex 23(11):2620-31.
  5. Jovanov-Milošević N, Petrović D, Sedmak G, Vukšić M, Hof PR, Šimić G (2012) Human fetal tau protein isoform: Focus on possibilities for Alzheimer’s disease treatment. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 44:1290-1294.
  6. Kang HJ, Kawasawa YI, Cheng F, Zhu Y, Xu X, Li M, Sousa AM, Pletikos M, Meyer KA, Sedmak G, Guennel T, Shin Y, Johnson MB, Krsnik Z, Mayer S, Fertuzinhos S, Umlauf S, Lisgo SN, Vortmeyer A, Weinberger DR, Mane S, Hyde TM, Huttner A, Reimers M, Kleinman JE, Šestan N (2011) Spatio-temporal transcriptome of the human brain. Nature 478(7370):483-9.
  7. Vukšić M, Del Turco D, Vlachos A, Schuldt G, Müller CM, Schneider G, Deller T (2011) Unilateral entorhinal denervation leads to long-lasting dendritic alterations of mouse hippocampal granule cells. Experimental Neurology 230(2):176–185.
  8. Judaš M, Šimić G, Petanjek M, Jovanov-Milošević N, Pletikos M, Vasung L, Vukšić M, Kostović I (2011) Zagreb Collection of human brain: unique, versatile but underexploited added value resource for neuroscience community: Annals of the New York Academy of Sciences 1225 S1: E105–E130.
  9. Ghebremedhin E, Rosenberger A, Rüb U, Vukšić M, Berhe T, Bickeböller H, de Vos RAI, Thal DR, Deller T (2010) Inverse relationship between cerebrovascular lesions and severity of Lewy body pathology in patients with Lewy body disease. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 29(5):442-448.
  10. Johnson MB, Kawasawa YI, Mason CE, Krsnik Z, Coppola G, Bogdanović D, Geschwind DH, Mane SM, State MW, Šestan N (2009) Functional and evolutionary insights into human brain development through global transcriptome analysis. Neuron 62(4):494-509.
  11. Vukšić M, Del Turco D, Bas-Orth C, Burbach GJ, Feng G, Müller CM, Schwarzacher SW, Deller T (2008). 3D-Reconstruction and functional properties of GFP-positive and GFP-negative granule cells in the fascia dentata of the Thy1-GFP mouse. Hippocampus 18(4):364-75.
  12. Schwarzacher SW*, Vukšić M*, Haas CA, Burbach GJ, Sloviter RS and Deller T (2006) Neuronal hyperactivity induces astrocytic expression of neurocan in the adult rat hippocampus. Glia 53:704-714.*equally contribution
  13. Ghebremedhin E, Del Tredici K, Vukšić M, Rüb U, Thal DR, Burbach GJ, Rosenberger A, Bickeböller H, Deller T, Rob VAI, Jansen Steur ENH, Braak H (2006) Relationship of ApoE and age at onset to Parkinson’s disease neuropathology. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 65:116-123. 
  14. Kienzler F, Jedlicka P, Vukšić M, Deller T, Schwarzacher SW (2006) Excitotoxic hippocampal neuron loss following sustained electrical stimulation of the perforant pathway in the mouse. Brain Research 1085:195-198.

Voditelj

 

Istraživači

Iznos potpore

 

Početak projekta

 

Kraj projekta

 

SAŽETAK PROJEKTA

 


 

ODABRANE PUBLIKACIJE VODITELJA I ISTRAŽIVAČA

   neuroreact logo

Voditelj

prof. dr. Svjetlana Kalanj Bognar

Istraživači

Katarina Ilić, dr. med., Medicinski fakultet u Zagrebu
Dr. sc. Kristina Mlinac Jerković, Medicinski fakultet u Zagrebu
Prof. dr. Željka Vukelić, Medicinski fakultet u Zagrebu
Dr. sc. Dragana Fabris, Medicinski fakultet u Zagrebu
Prof. dr. Dinko Mitrečić, Medicinski fakultet u Zagrebu
Prof. dr. Aleksandra Dugandžić, Medicinski fakultet u Zagrebu
Pero Hrabač, dr. med., Medicinski fakultet u Zagrebu
Doc. dr. Tomislav Sajko, dr. med., spec. neurokirurgije, Klinička bolnica Sestre milosrdnice, Zagreb
Prof. dr. Alina Zamfir, Aurel Vlaicu Arad University, Arad Rumunjska Rodrigo Herrera-Molina Leibniz Institute for Neurobiology, Magdeburg Njemačka
Ivana Rosenzweig King's College, London Velika Britanija

Iznos potpore

960.450,00 kuna

Početak projekta

01.06.2017.

Kraj projekta

31.05.2021.

SAŽETAK PROJEKTA

Više od 165 milijuna ljudi u Europi boluje od poremećaja koji zahvaćaju živčani sustav. Izrazito opterećenje za bolesnika i zdravstveni sustav predstavljaju bolesti kojima je zajednička neurodegeneracija. Neuroni pokazuju selektivnu vulnerabilnost, a intrigantna je razlika u odgovoru na raznovrsne nokse između velikog i malog mozga. Naša je hipoteza da različiti tipovi stanica u mozgu sadrže prepoznatljiv molekularni „potpis“ koji ih čini više ili manje osjetljivima i koji sudjeluje u odgovoru na patološki proces. Cilj projekta je utvrditi u kolikoj mjeri su za selektivnu vulnerabilnost neurona odgovorni zajednički učinci ekspresije određenih proteina i njihovog lipidnog miljea, odnosno postoje li specifične promjene sastava i ekspresije membranskih glikolipida i proteina koje se mogu povezati s patogenezom neurodegeneracije u stanjima akutne i kronične ozljede mozga. Fokusirat ćemo se na analizu neurona hipokampusa i malog mozga u stanjima hiperekscitabilnosti, hipoksične lezije i Alzheimerovoj bolesti. U istraživanju će biti korišteni ljudski uzorci, tkivo mišjih modela i stanični model, čiji će specifični glikolipidomski profili biti povezani s rezultatima transkriptomske, proteomske, elektrofiziološke i morfološke analize. Projekt je nastavak naših istraživanja koja su dokazala: promjene sastava i metabolizma gangliozida u Alzheimerovoj bolesti u mozgu i perifernim tkivima; utjecaj sastava moždanih gangliozida na ekspresiju membranskih proteina uključenih u sinaptičku plastičnost i transport iona, u mišjem modelu čijim fenotipom dominira degeneracija aksona i sklonost konvulzijama. U ovoj studiji ćemo usporediti ekspresiju glikolipida i izabranih proteina u dvije regije mozga s različitim odgovorom na neurodegeneraciju, stoga očekujemo da će istraživanje olakšati prepoznavanje specifičnih molekularnih biljega vulnerabilnosti i adaptacije neurona. Hipotetski je moguće modulirati aktivnost molekula-biljega i pospješiti funkcionalnu prilagodbu tkiva na ozljedu.


 

ODABRANE PUBLIKACIJE VODITELJA I ISTRAŽIVAČA

  1. Herrera-Molina R, Mlinac-Jerkovic K, Ilic K, Stöber F, Vemula SK, Sandoval M, Milosevic NJ, Simic G, Smalla KH, Goldschmidt J, Bognar SK, Montag D. (2017) Neuroplastin deletion in glutamatergic neurons impairs selective brain functions and calcium regulation: implication for cognitive deterioration. Sci Rep.  Aug 4;7(1):7273

Konferencijska izlaganja

  1. Ilić Katarina, Mlinac Jerković Kristina, Heffer Marija, Schnaar Ronald L, Kalanj Bognar Svjetlana: Compositional changes of brain gangliosides lead to dispersal of cell adhesion molecule neuroplastin from the lipid raft fractions. FENS Regional Meeting Book of Abstracts, Pečuh, Mađarska, 2017.
  2. Ilić Katarina, Mlinac Jerković Kristina, Heffer Marija, Schnaar Ronald L, Kalanj Bognar Svjetlana: Neuroplastin expression and submembrane distribution is related to specific ganglioside composition. Book of abstracts of the 6th Croatian Neuroscience Congress with international participation Osijek, Hrvatska, 2017. str. 87

Voditelj

Prof. dr. sc. Dora Višnjić

Istraživači

Prof.dr.sc. Drago Batinić, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb
Prof.dr.sc. Antonio Bedalov, Fred Hutchinson Cancer Research Center, SAD
dr. sc. Hrvoje Lalić, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
dr. sc. Josip Batinić, KBC Zagreb
dr. sc. Vilma Dembitz, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
dipl. ing. Klara Dubravčić, KBC Zagreb

Iznos potpore

1.000.000,00 kuna

Početak projekta

15.04.2017.

Kraj projekta

14.04.2021.

SAŽETAK PROJEKTA

Akutna mijeloična leukemija (AML) je heterogena skupina bolesti koja je obilježena nekontroliranom proliferacijom blasta koji su zakočeni u ranoj fazi diferencijacije. Najuspješnije farmakološko liječenje AML je diferencijacijsko liječenje pomoću sve-trans-retinske kiseline (ATRA, prema engl. all-trans retinoic acid). Međutim, ATRA se rabi isključivo u liječenju akutne promijelocitne leukemije (APL),  podvrste AML koja sadrži translokaciju t(15;17). Svi ostali oblici AML liječe se intenzivnom kemoterapijom koja nije značajno produljila trajanje remisije ili opće preživljenje. Naše nedavno istraživanje pokazalo je da 5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonukleozid (AIKAR, akadezin) potiče apoptozu i pospješuje diferencijaciju staničnih linija AML koje nisu APL, ali je mehanizam djelovanja AIKAR-a još uvijek nepoznat. Stoga je svrha predloženih istraživanja određivanje mehanizama koji su odgovorni za povoljno djelovanje AIKAR-a u stanicama non-APL AML te otkrivanje signalnih mehanizama i metaboličkih promjena koje su odgovorne za monocitnu i granulocitnu diferencijaciju stanica AML. U istraživanju ćemo rabiti komercijalne stanične linije AML da bismo opisali: a) ulogu i mehanizam autofagije u monocitno/makrofagnoj i granulocitnoj diferencijaciji, b) promjene u metabolizmu tijekom diferencijacije i prolaska kroz stanični ciklus, te c) ulogu deacetilaza Sirt u monocitno/makrofagnoj i granulocitnoj diferencijaciji staničnih linija AML. Dodatno, ispitat ćemo učinke AIKAR-a in vitro na uzorcima blasta izoliranih iz oboljelih od AML. Istraživanja signalnih mehanizama odgovornih za diferencirajući učinak u leukemijskim stanicama mogu u konačnici pridonijeti uspješnijem liječenju oboljelih od AML.

SUMMARY 

Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous group of diseases characterized by clonal proliferation of blasts that are blocked at an early stage of differentiation. The most successful pharmacological therapy of AML is differentiation therapy with all-trans-retinoic acid (ATRA); however, ATRA-based therapy is restricted to acute promyelocytic leukemia (APL), a particular subtype that carries t(15;17) translocation. All other AMLs are treated with intensive chemotherapy, which have not significantly improved the disease-free or overall survival. Our recent study demonstrated that 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside (AICAR, acadesine) induces apoptosis and enhances differentiation of non-APL AML cell lines, but the mechanism is still unknown. Therefore, proposed studies are aimed to determine the mechanism responsible for beneficial effects of AICAR in non-APL AML cells and to further elucidate signaling mechanisms and metabolic changes responsible for monocytic and granulocytic differentiation of AML cells. We will use commercially available AML cell lines to define: a) the role and the mechanism of autophagy in monocytic/macrophage and granulocytic differentiation, b) the changes in metabolism during differentiation and cell cycle progression, and to determine c) the role of deacetylases Sirt in monocytic/macrophage and granulocytic differentiation of AML cell lines. In addition, in vitro profiling of the sensitivity of primary AML samples to AICAR will be performed. The proposed project aims to define signaling mechanisms responsible for differentiation of leukemia cells, which may eventually lead to the development of an improved therapy, thus contributing to well-being of AML patients.


 

PUBLIKACIJE VODITELJA I ISTRAŽIVAČA KOJE SU PROIZAŠLE IZ PROJEKTA

  1. Dembitz V, Lalic H, Visnjic D. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside-induced autophagy flux during differentiation of monocytic leukemia cells. Cell Death Discov. 2017 Oct 2;3:17066. doi: 10.1038/cddiscovery.2017.66. eCollection 2017.

Konferencijska izlaganja

  1. Dembitz V, Lalić H, Kodvanj I, Višnjić D. Glycolysis and autophagy flux during differentiation along the monocytic lineage“, Annual Meeting of the CIS with EFIS on Tour. Zagreb 2017

  2. Dembitz V, Lalic H, Visnjic D. Autophagy in AICAR-mediated differentiation of acute myeloid leukemia cells U937. EMBO Conference - Autophagy, Dubrovnik-Cavtat, 2017. Poster presentation

  3. Dembitz V, Lalic H, Visnjic D. 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside induces autophagy in U937 cells. 4th Congress of Croatian Physiological Society (CPS) and 2nd Regional Congress of the Physiological Societies, Dubrovnik 2017. Poster presentation

SUMMARY

Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous group of diseases characterized by clonal proliferation of blasts that are blocked at an early stage of differentiation. The most successful pharmacological therapy of AML is differentiation therapy with all-trans-retinoic acid (ATRA); however, ATRA-based therapy is restricted to acute promyelocytic leukemia (APL), a particular subtype that carries t(15;17) translocation. All other AMLs are treated with intensive chemotherapy, which have not significantly improved the disease-free or overall survival. Our recent study demonstrated that 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside (AICAR, acadesine) induces apoptosis and enhances differentiation of non-APL AML cell lines, but the mechanism is still unknown. Therefore, proposed studies are aimed to determine the mechanism responsible for beneficial effects of AICAR in non-APL AML cells and to further elucidate signaling mechanisms and metabolic changes responsible for monocytic and granulocytic differentiation of AML cells. We will use commercially available AML cell lines to define: a) the role and the mechanism of autophagy in monocytic/macrophage and granulocytic differentiation, b) the changes in metabolism during differentiation and cell cycle progression, and to determine c) the role of deacetylases Sirt in monocytic/macrophage and granulocytic differentiation of AML cell lines. In addition, in vitro profiling of the sensitivity of primary AML samples to AICAR will be performed. The proposed project aims to define signaling mechanisms responsible for differentiation of leukemia cells, which may eventually lead to the development of an improved therapy, thus contributing to well-being of AML patients.

Kognitivne, neurološke i neurodegenerativne bolesti predstavljaju značajno psihološko i materijalno opterećenje za obitelj, zdravstveni sustav, ali i za  društvo u cjelini, a uzroci najvećeg dijela tih bolesti nastaju u fetalnom ili perinatalnom razdoblju. Rano otkrivanje oslikavanjem mozga magnetskom rezonancijom (MR), zatim praćenje te pravovremeni i ciljani terapijski postupci, najbolji su pristup liječenju perinatalnih oštećenja mozga. Razumijevanje histološke podloge naprednog slikovnog prikaza MR-om neophodno je za kvalitetnu interpretaciju nalaza i ostvarivanje punog potencijala i vrijednosti MR-metodologije u dijagnostici i liječenju.

U tu svrhu dio projekta HIMRICO fokusira se na histološki prikaz izvanstranične tvari (ekstracelularni matriks - ECM) koji tijekom fetalnog i perinatalnog razdoblja zauzima od 60% do 40% volumena moždanog tkiva. Ekstracelularni matriks svojim velikim udjelom, ključan je u stvaranju signala na slikovnim prikazima mozga magnetskom rezonancijom. ECM specifičnom prezentacijom trofičkih i signalnih molekula regulira migraciju stanica, rast i navođenje aksona do ciljnih sinapsi te predstavlja četvrtu komponentu kvadripartitne sinapse. Sa stajališta perinatalne medicine, još je važnija uloga ECM-a u procesima oštećenja mozga. Fetalni ECM prvi podliježe promjenama uslijed perinatalnih hiposkično-ishemičkih oštećenja ili periventrikularnih krvarenja, a njegov juvenilni sastav i organizacija ključni su za kompenzacijske i plastične procese oporavka mozga nakon oštećenja. Zato je danas moždani ECM u fokusu znanstvenog interesa translacijske medicine u nastojanju da iznađe buduće terapijske pristupe. Dio sredstava projekta HIMRICO iskoristiti će se za izradu novih histoloških preparata mozga koji će prikazivati ekspresiju, distribuciju i organizaciju molekula ECM-a i dr. ključnih molekula, kako u zdravom tako i u oštećenom mozgu, a kasnije će pripasti fundusu Zagrebačke neuroembriološke zbirke. Drugi dio sredstava koristit će se za proširivanje MR-baze podataka fetalnog i perinatalnog mozga u suradnji s voditeljem laboratorija za funkcionalno oslikavanje mozga MR, doc.dr.sc. Milanom Radošem, specijalistom radiologije. Cilj ovoga projekta je korelacijom histoloških preparata s referentnim (po arealnim/regionalnim smještajem, te po razvojnoj dobi) snimkama mozga 3T MR dobiti referentne dijagnostičke vrijednosti. Spoznaje dobivene ovim istraživačkim pristupom imat će izravan utjecaj na terapijske postupke za najugroženiju neurorizičnu skupinu djece. 

Page 1 of 3